CRISPR (Kümelenmiş Düzenli Aralıklı  Kısa Palindromik Tekrarlar), bakteri ve arke gibi prokaryot mikroorganizmaların virüslere karşı kalıtsal, edinilmiş bir bağışıklık kazanmasını sağlayan DNA dizisidir. Prokaryot mikroorganizmalar, kendilerini enfekte eden virüslerin DNA parçalarını kendi genomlarına ekler. Bu sayede virüsle bir sonraki karşılaşmada mikroorganizma, virüs DNA’sını tanır ve onu Cas9 gibi, âdeta birer moleküler makas işlevindeki proteinler yardımıyla keserek yok eder. 1980’lerden beri varlığı bilinen CRISPR kümelerinin immün sistem üzerindeki rolü 2005’te keşfedilmişti. Bu keşiften yola çıkarak 2012 yılında CRISPR mekanizmasını bir genom düzenleme aracı hâline getiren ve gen tedavisi olarak uygulanabilmesinin önünü açan ABD’li biyokimyacı Jennifer A. Doudna ve Fransız mikrobiyolog Emmanuelle Charpentier’e 2020 yılında Nobel Kimya Ödülü’nü kazandıran CRISPR Cas9 teknolojisi, bu teknolojinin etik kullanımına ilişkin çok önemli soru işaretlerini de beraberinde getirdi (1).

Bu makalede CRISPR Cas9 teknolojisinin potansiyel kullanım alanlarına kısaca değinilecek, gamet hücrelerinde uygulamasının getirdiği riskler tartışılacak ve sistemin biyoetik ve hukukî boyutuna ilişkin uluslararası yaklaşımlar incelenecektir.

Anahtar Kelimeler: CRISPR Cas9, gamet, embriyo, genom

2015 yılı itibariyle en etkili, kolay, hızlı ve düşük maliyetli genom düzenleme teknolojisi olarak addedilen CRISPR Cas9 teknolojisi, bu yönleriyle rakipleri ZFNs, TALENs, SCNT ve Mitokondriyal Transfer gibi teknolojilerden kolayca ayrışmış ve bilim dünyasında ses getirmiştir (2). CRISPR Cas9 teknolojisinin; insan hastalıklarının gelişimini takip edebilmek ve daha iyi anlamak amacıyla; hayvanlar üzerinde yapılan deneylerde, kanser ve nörobilim araştırmalarında, çeşitli hastalıkların tedavisinde (DMD, CF ve AIDS önleyici tedavilerde başarılı sonuçlar elde edilmiştir.), tarım ürünlerini parazitlerden korumada hatta askerleri kimyasal ve biyolojik savaşlara hazırlıklı hâle getirmek ve PTSD tetikleyen genleri yeniden düzenlemek suretiyle askeriye alanında kullanılması bilim camiasında tartışılmaya başlanmıştır (3). Sözü geçen tüm bu uygulama alanları, farklı etik riskleriyle beraber değerlendirilmelidir. Bu makalede, bahsedildiği üzere CRISPR Cas9 teknolojisinin insan gamet hücrelerinde (üreme hücreleri) ve embriyo hücrelerinde kullanımının taşıdığı biyoetik riskler inceleneceğinden, bu mekanizmanın söz konusu hücrelerdeki uygulama mekanizmasını anlamak önem taşımaktadır. CRISPR, gamet hücrelerine veya zigot aşamasındaki embriyoya genellikle in-vitro fertilizasyon (IVF) yöntemiyle entegre edilmektedir. Bu yolla CRISPR Cas9 teknolojisi için gerekli rehber RNA ve Cas9 proteini mikroenjeksiyon yoluyla hücrenin içine bırakılmaktadır. Bu sayede hücre henüz bölünmeye başlamadan önce genetik düzenleme tamamlanmakta ve insan vücudundaki kalan milyarlarca hücrenin, genetiği değiştirilmiş bu kök hücreyle aynı genom dizilimine sahip olması sağlanmaktadır. Bu teknolojinin gamet hücrelerinde uygulanmasının, somatik hücrelerde (vücut hücreleri) uygulanmasından temel farkları; kalıtsal nitelik taşıması, geri döndürülemez nitelikte olması ve daha önemli sağlık risklerini barındırması olarak sıralanabilir.

2. Gamet ve Embriyo Hücrelerinde CRISPR Cas9 Uygulamaları ve Biyoetik Riskleri

A. CRISPR Cas9 Uygulamalarının Barındırdığı Riskler

CRISPR Cas9 gibi genom düzenleme teknolojilerinin günümüz teknolojisinde %100 hassasiyetle ve mükemmel bir biçimde çalışmasının mümkün olmaması sebebiyle, bu gen teknolojilerinin uygulaması sırasında yanlış genom bölgelerinde düzenleme yapılması sonucu ortaya çıkan istenmeyen mutasyonlara “off-target mutasyon” adı verilmektedir (4). Araştırmalar, CRISPR/Cas9'un %60'a varan oranlarda hedef dışı kesim yapabildiğini göstermektedir. Düşük frekanslı olaylar dahi hücre büyümesini hızlandırarak kansere yol açma potansiyeli taşıdığı için son derece tehlikelidir. Ayrıca, embriyonik hücrelerde yapılan genom düzenlemelerinde mutasyonların oranının, yetişkin insan ve fare hücrelerinde olandan çok daha fazla olduğu gözlemlenmiştir  (5). Bu durum, bir risk-fayda ikilemini doğurmaktadır çünkü öngörülemeyen zarar potansiyeli çok yüksektir. Bu noktada kalıtsal hastalıklardan kurtulma menfaatiyle öngörülemeyen off-target mutasyonların gelecek nesillere aktarılma riskinin nasıl dengeleneceği, hangi menfaatin ön planda tutulması gerektiği hususunda bir boşluk bulunmaktadır. Güncel doktrinde bu risk-fayda dengesinin gözetilmesi için müdahalenin amacına, tedavi edilen hücre/doku türüne ve hastalığın ilerleyişine göre değerlendirilme yapılması fikri önem arz etmektedir (6).

CRISPR Cas9 uygulamalarının risklerinden söz açtığımızda üzerinde durulması gereken bir diğer husus da yan etki problemidir. Örneğin uygulamanın taşıdığı risklerden olan genetik mozaizm, kısaca, uygulama sonrası hücrelerin genetik farklılaşması durumu olarak tanımlanabilir. Bu durum embriyolarda Down, Klinefelter ve Turner sendromu gibi kromozomal anomalilerin ortaya çıkma riskini artırmakla kalmayıp ölüme dahi yol açabilmektedir. Bir genin birden fazla özelliği belirlemesi durumu olarak tanımlayabileceğimiz pleiotropik etki de bir risk olarak değerlendirilebilir. Örneğin yüksek IQ, tek başına olumlu bir özellik olarak düşünülebilse de bipolar bozukluk ve şizofreni gibi psikiyatrik bozukluklarla bağlantılıdır (7). Bunların dışında, CRISPR Cas9 ile yapılan genom düzenlemelerinin etkilerinin kalıtsal ve geri döndürülemez oluşu bu tekniğin kendi içinde barındırdığı risklerden biri olarak değerlendirilebilir. Bu durum; sadece amaçlanan değişiklerin değil, istenmeyen yan etkilerin de sonraki kuşaklara aktarılma riskini doğurur. Dahası, bu istenmeyen yan etkiler birkaç kuşak sonrasına kadar ortaya çıkmayabilir. Bu durum, makalenin devamında bahsedileceği üzere özellikle “aydınlatılmış onam” kapsamında önemli hukuki sorunlara yol açmaktadır.

B. Meşru Amaç Sorunu

CRISPR teknolojisinin getirdiği en kritik biyoetik risklerden biri tedavinin meşru amacının belirlenmesi sorunudur. Bu noktada genom düzenlemenin, hastalıkları tedavi etme amacıyla sınırlı kalması ve bir sosyal mühendislik projesine dönüşmemesi için sınırlarının belirginleştirilmesi son derece önem arz etmektedir. Bilim camiası, embriyonik hücrelerde yapılacak genetik düzenlemelerde preimplantasyon genetik tanı standardını (PGD) benimsemektedir. PGD yöntemi, in-vitro fertilizasyon (tüp bebek işlemi) sırasında sağlıklı embriyoların seçilmesini sağlayan bir yöntemdir. Ancak PGD yönteminin işe yaramadığı bazı istisnai durumlar vardır. Örneğin otozomal resesif genlerle taşınan (kistik fibrozis gibi hastalıklar) ve her iki ebeveynin de hastalığı taşıdığı durumlarda veya en az bir ebeveynin homozigot olarak hastalığın taşıyıcısı olduğu otozomal dominant kalıtımlı hastalıklarda (Huntington vb.) sağlıklı bir embriyonun oluşması imkânsız hale gelmektedir (8). Böyle durumlarda CRISPR Cas9 gibi, embriyolar üzerinde genetik düzenleme yapmaya imkân tanıyan teknolojilerin meşrû ve yasal sayılması gerektiğini savunan görüşler mevcuttur. Bu bakış açısına getirilen temel eleştirilerden biri bu yöntemin “tedavi” amacından “geliştirme” amacına yönelişinin kaçınılmaz olduğudur. Burada “geliştirme”den kasıt; tedavi amacı gütmeyen, özellikleri iyileştirme amaçlı modifikasyonlardır (9). Günümüzde PGD yöntemiyle sağlıklı embriyolar zaten seçilebilmektedir, bu nedenle CRISPR Cas9 tekniğinin uygulanması çoğu durum için zorunlu değildir ve asıl amacı tedaviden ziyade “geliştirme” ve tasarım bebekleri meşrulaştırmaktır. Halihazırda uygulanan PGD yönteminde bile ailelerin göz rengi, cinsiyet gibi tıbbi olmayan özellikleri seçme eğiliminde oldukları gözlemlenmektedir (10). Embriyo üzerinde genetik değişiklik yapmaya imkân tanıyan ve son derece ucuz bir teknoloji olan CRISPR Cas9 uygulandığında bu eğilimin çok daha güçlü bir şekilde var olacağını tahmin etmek güç değildir. Bu teknolojiyle yaratılabilecek tasarım bebekler, günümüzdeki küresel eşitsizliği çok daha derin ve biyolojik bir boyuta taşıyarak büyük bir toplumsal değişime yol açabilir (11). Dahası, neyi “normal” kabul edip neyi “hastalık/engellilik” olarak kabul edeceğimiz konusunda evrensel bir fikir birliğine ulaşılmış değildir. Bu durum, tedavi ve genetik iyileştirme arasındaki çizgiyi daha da bulanıklaştırmaktadır. Kaldı ki, söz konusu teknolojinin yalnızca “tedavi” amacıyla kullanılacağı ideal varsayımda bile, bu teknolojinin toplumun engelliliğe toleransını düşüreceği sosyolojik bir gerçekliktir. Gen terapisinin çok serbest bırakılması, toplumda “Engellilik her zaman zararlıdır ve ne pahasına olursa olsun önlenmelidir.” fikrini yaygınlaştıracaktır (12). Yöntemin ucuz, kolay ve tek seferde birden fazla geni değiştirmeye imkân tanıması, öjeni riskini arttırmakla beraber (13) doktorların “el altından” zeka, boy gibi ekstra özellikleri değiştirmesinin, başka bir deyişle genetik iyileştirme yapmasının denetlenmesini imkânsız hâle getirecektir, zira devletin bunu denetlemesi için doğacak her çocuğun DNA’sını dizilemesi gerekmektedir ki bu hem çok pahalı hem de mahremiyeti ihlal eden bir durum olacaktır (14). Bu teknolojinin kötüye kullanılması durumunda Nazi Almanyası’ndaki gibi devlet eliyle olmasa da, şirketlerin genetik düzeltmeleri ticari bir ürün olarak satmasıyla “tüketicinin bireysel tercihi” kılıfına sokulmuş bir neo-öjeni tehlikesinin doğması an meselesidir (15). Günümüzde tıp biliminin, sağlıklı embriyoların seçilmesini mümkün kılan teknolojilere halihazırda sahip olduğu ve CRISPR Cas9’un uygulamasını zorunlu kılacak hâllerin son derece istisnaî ve gerçekleşme olasılığı düşük durumlar olduğu da bir gerçektir. Bu noktada, zorunlu olarak uygulanma olasılığı son derece düşük olan bu “tedavi” yönteminin gerekliliği tartışmaya açıktır (16), zira yöntemin uygulanmasının zorunlu olmadığı hâllerde bahsedilen “genetik iyileştirme” ve “öjeni” riskleri ciddi bir tehlike olarak ortaya çıkacaktır. Bu nedenle CRISPR Cas9 gibi devrim niteliğinde gen tedavileri söz konusu olduğunda, “genetik olarak kişiyle bağı olan sağlıklı bir çocuk sahibi olma hakkı”nın (17), kamu menfaati karşısında zayıf duruma düşeceği söylenebilir. Risk-fayda dengesizliği, yapılacak yasal düzenlemelerin CRISPR Cas9 benzeri embriyo genomu düzenleme yöntemlerinin uygulamasını zorunlu kılacak çok istisnaî haller dışında mümkün olduğunca sınırlayıcı nitelik taşımasını zorunlu kılmaktadır.

C. Aydınlatılmış Onam

Aydınlatılmış onam, hastaların potansiyel riskleri ve faydaları tam olarak anlamasını gerektirir (18). Embriyonik gelişim sırasında yapılan müdahalelerde, henüz doğmamış bir birey adına  genel sağlık sorunları dışındaki sebeplerle rıza gösterilmesi devasa bir etik ikilem ve hukuki sorun yaratmaktadır (19).  Genom düzenlemesine “kim”in, “ne” tür bir düzenleme için ve “kimin” adına rıza verebileceği konusu önemli bir soru işareti olarak karşımıza çıkmaktadır.

Gamet hücreleri üzerindeki genom düzenleme uygulamalarında “geri dönülmezlik” ve “kalıtımsallık”, bu konudaki hukuki çıkmazların ana kaynaklarıdır. Şöyle ki, standart bir deneyde denek, rızasını istediği an geri alarak deneyden ayrılabilmekte ve gözlemlenmesini sona erdirebilmektedir. Ancak gen düzenlemeleri söz konusu olduğunda denek, geri dönülmez bir biçimde deneyin parçası hâline gelmektedir zira rızanın geri çekilmesi hâlinde deneğin gözlemlenmesi sona erecek olsa dahi genetik değişimin etkileri silinmeyecektir. Bir diğer sorun olan kalıtımsallığa gelince, yapılacak genetik düzenlemenin yalnızca o kişiye değil, o kişinin tüm alt soylarına sirayet edecek olması da bu teknolojide aydınlatılmış onam kavramını tartışmaya açan hususlardan biridir. Zira böyle bir durumda yalnızca müdahale edilen kişinin değil, deneğin tüm alt soylarının da kendi rızaları olmaksızın  deneyin parçası hâline gelmeleri durumu söz konusudur (20). Bu noktada kişilerin, gamet hücrelerinde yapılacak gen düzenlemelerine rıza vermelerinin herhangi bir sorun doğurmayacağını savunanların en güçlü argümanı; çocukların kendi var oluşlarına, ana dillerine veya milliyetlerine de onay veremediği, ebeveynlerin çocuklarının ilgi alanlarını küçük yaşlarda şekillendirmesi, gideceği okullara karar vermesi gibi durumlarda da çocuğun rızasının aranmadığı dolayısıyla gamet hücrelerindeki gen düzenlemelerinin de ebeveynlerin bu otonom özgürlük alanı kapsamında değerlendirilmesi gerektiği yönündedir (21). Bu argümanı son derece mantıksız bulan diğer grup ise, doğmamış bir çocuğun genlerini düzenlemenin onun “okulunu seçmek”le bir tutulamayacak kadar önemli nitelikte, geri döndürülemez ve riskli bir işlem olduğunu hatırlatmaktadır. Dahası, CRISPR’ın öngörülemeyen etkilerinin son derece fazla olduğu göz önünde bulundurulduğunda bu denli büyük bir bilinmezlik içerisinde, ebeveynin çocuk adına verdiği onamın “aydınlatılmış” olduğunun iddia edilemeyeceğini savunmaktadır (22). Ebeveynlerin temsil yetkisinin sınırları da bu konuda dikkat çeken bir husustur. Zira çocuklar üzerindeki deneylerde yasal temsilci, çocuğun yararını gözeterek belirli sınırlar çerçevesinde deneye rıza verebilmektedir. Ancak kendisi üzerinde gamet gen düzenlemesi yaptıran birinin, “doğmamış” bir çocuğun yasal temsilcisi sıfatıyla onun adına rıza verip veremeyeceği büyük bir tartışma konusudur (23).

3. Uluslararası Yaklaşımlar ve Yasal Mevzuat

Tartışmalar tüm hızıyla devam ederken, 2018 yılında İngiltere’deki Nuffield Biyoetik Konseyi (NCoB) ezber bozan bir yaklaşımla meseleyi yeniden çerçevelemiştir. NCoB, 2018’de oluşturduğu bu raporla gen düzenlemesini bir “tıbbi tedavi” olarak değil, tüp bebek teknolojisinin uzantısı olarak bir “üreme teknolojisi” olarak tanımlamıştır. Ebeveynlerin, kendileriyle genetik bağı bulunan sağlıklı çocuk istemelerinin “pozitif bir sosyal değer” olduğu vurgulanmış, dahası çocuklara “hastalıklara direnç” benzeri özellikler kazandırılması gibi onların genleri üzerinde yapılacak “iyileştirme”lerin çocuğun refahına ve sosyal adalete zarar vermediği sürece etik olarak kabul edilebilir olduğu ileri sürülmüştür (24).

Aynı yıl, Çin’de yapılan bir çalışmanın ardından tartışmalar daha da alevlenmiş, olayın ciddiyeti başka bir boyuta taşınmıştır. Araştırmacı doktor He Jiankui tarafından anne karnındaki HIV virüsü taşıyıcısı bebeklere, bu virüse karşı bağışıklık kazandırmak için CCR5 genini silmek amacıyla CRISPR-Cas9 tekniği uygulanmış, böylece Lulu ve Nana takma adları ile bilinen dünyanın ilk genetik olarak düzenlenmiş bebekleri dünyaya getirilmiştir. Bu gelişme, bir yandan bilim camiasında büyük tepki getirmiş, tekniğin mucidi Emmanuelle Charpentier dahil olmak üzere bilim insanlarının moratoryum çağrıları yapmalarına sebebiyet vermiştir (25). Diğer taraftan bu vakanın İngiltere’de hazırlanan  raporla beraber değerlendirildiğinde uluslararası yaklaşımları yeniden şekillendirdiği de söylenebilir. Gamet hücrelerinde yapılacak genetik mühendislik uygulamaları, eskiden “öjenik bir kabus” olarak değerlendirilirken; bugün İngiltere’nin esnek hukuki yapısının ve “sağlıklı bir çocuğa sahip olma hakkı” gibi yeni nesil hak söylemlerinin veya tıbbi yöntemler arasındaki sınırların bulanıklaşmasının (örneğin tüp bebek tedavisi (IVF) ve embriyolardaki genetik mühendislik uygulamaları) (26)  etkisiyle meşrulaşmaktadır.

Araştırmacılar 2020 yılında yapılmış, 106 ülkeyi kapsayan bir araştırmada bu ülkelerin 96’sında erken evre insan embriyolarını, gametlerini veya onların öncül hücrelerini kalıtsal olarak değiştirmeyi amaçlayan genom düzenleme teknikleriyle ilgili politikaların mevcut olduğunu, ancak söz konusu ülkelerin hiçbirinde genetiği değiştirilmiş embriyoların in-vitro kullanımına, yani basitçe açıklamak gerekirse araştırma yapma amacı güdülmeden kalıtsal genom düzenlemeleri yapılarak bu genetiği değiştirilmiş embriyoların gen havuzuna kazandırılmasına açıkça izin verilmediğini tespit etmişlerdir (27).  Diğer taraftan 1997 yılında İspanya’nın Oviedo şehrinde imzalanmış, Türkiye dahil 37 ülkenin taraf olduğu Biyoloji ve Tıbbın Uygulanmasıyla İlgili İnsan Hakları ve İnsan Onurunun Korunmasına Dair Sözleşme olan “İnsan Hakları ve Biyomedikal Sözleşmesi”nin (Oviedo Sözleşmesi) 13. maddesi, insan genomunu değiştirmeyi amaçlayan bir müdahalenin yalnızca önleyici, teşhis edici veya tedavi edici amaçlarla ve sadece herhangi bir soyun (alt soyun) genomunda bir değişiklik yapma amacı taşımaması şartıyla gerçekleştirilebileceğini öngörmekte, dolayısıyla gamet hücrelerinde ve in-vitro embriyonik hücrelerde yapılacak genetik düzenlemelerin önünü tıkamaktadır (28).

4. Sonuç

Günümüzde çoğu ülkede gen düzenlemeleri konusunda çeşitli yasal düzenlemeler bulunmasına karşın özellikle gamet hücrelerinde ve embriyonik hücrelerde yapılacak genetik düzenlemelerin etik ve hukukî niteliklerine ilişkin bir uzlaşıya varılamamıştır. Bu sebeple uluslararası standartlar henüz belirlenememiştir. 21. yüzyılda bilimsel gelişmelerin ne denli hızlı ilerlediği göz önünde bulundurulduğunda, hukukun bu gelişmelerin gerisinde kalmasının çok ciddi sonuçlar doğuracağı bir gerçektir. Bu gerçeklik, gelişen biyoteknoloji karşısında hukuk profesyonellerinin bir an önce gerekli etik ve yasal çerçeveleri belirleme çalışmalarına başlamaları gerekliliğini bize hatırlatmaktadır. Ancak mevzubahis sınırların belirlenmesinde dikkat edilmesi gereken önemli birtakım kriterler mevcuttur. Günümüzde şirketlerin kâr hırsı ve maliyet düşürme politikaları göz önünde bulundurulduğunda bu teknolojinin bir sosyal ayrımcılık mekanizmasına yahut bir “neo-öjeni” aracına dönüşmesini engellemek için engellilerin ve dezavantajlı grupların sürece en başından dâhil edilmesi gerekmektedir (29). Bu makalede bahsettiğimiz tüm etik risklerin ve daha fazlasının masaya yatırılması ve bunlar üzerinden kapsamlı düzenlemelere gidilmesi artık bir zorunluluk teşkil etmektedir. Yasal çerçeveyi en sağlam hâliyle çizebilmek için geniş bilgi birikimlerinin bir araya getirilmesi, dolayısıyla çalışmaların farklı meslek gruplarıyla beraber yürütülmesi şarttır. Etik ve yasal sınırlar belirlenirken şeffaf olunması ve hukukun temel ilkelerine sadık kalınması, kamuoyunda meşruiyet zeminin sağlam temeller üzerine oturtulması ve gerekli güvenin sağlanması da son derece önem arz etmektedir. Tıbbî gelişmelerin son derece ivme kazandığı günümüz dünyasında, insan hayatına ve hatta insanlığın küresel gen mirasına etki edecek böylesi kritik bir konu; yalnızca bilimin, tıbbın, endüstrinin mantığına ve kâr hırsına terk edilmemelidir. 

Kaynakça

(1) CRISPR-Cas9 nedir? Nasıl çalışır? - Üsküdar Üniversitesi. (n.d.). https://uskudar.edu.tr/tr/crispr-cas9

(2), (5), (13), (18), (20), (23) Smolenski, Joanna. 2015. “CRISPR/Cas9 and Germline Modification: New Difficulties in Obtaining Informed Consent.” The American Journal of Bioethics 15 (12): 35–37. 

(3), (7), (9), (19) AYANOĞLU, F. B, ELÇİN, A. E, & ELÇİN, Y. M (2020). Bioethical issues in genome editing by CRISPR-Cas9 technology. Turkish Journal of Biology 44 (2): 110-120.

(4) Costa, J. R., Bejcek, B. E., McGee, J. E., Fogel, A. I., Brimacombe, K. R., & Ketteler, R. (2004). Genome editing using engineered nucleases and their use in genomic screening. In G. S. Sittampalam, N. P. Coussens, K. Brimacombe, A. Grossman, M. Arkin, D. Auld, ... (Eds.), Assay guidance manual. Eli Lilly & Company and the National Center for Advancing Translational Sciences.

(6), (8), (11), (22) Cribbs, A. P., & Perera, S. M. W. (2017). Science and Bioethics of CRISPR-Cas9 Gene Editing: An Analysis Towards Separating Facts and Fiction. The Yale journal of biology and medicine, 90 (4), 625–634.

(10), (14), (16) Jennifer M. Gumer (2019) The Wisdom of Germline Editing: An Ethical Analysis of the Use of CRISPR-Cas9 to Edit Human Embryos, The New Bioethics, 25 (2), 137-152.

(12), (15), (29) Bächler, F., & Meier, A. (2024). An assessment of the current state of interdisciplinary CRISPR research. In H2R Working Paper. 

(17), (24), (26) Paul A. Martin & Ilke Turkmendag (2021) Thinking the unthinkable: how did human germline genome editing become ethically acceptable?, New Genetics and Society, 40 (4), 384-405.

(21) Robert Ranisch (2017) Germline Genome Editing and the Functions of Consent, The American Journal of Bioethics, 17 (12), 27-29.

(25), (27) Kılıç Tosun, Ö., & Kesmen, Z. (2022). CRISPR-CAS UYGULAMALARI, POTANSİYEL RİSKLER VE YASAL DÜZENLEMELER. Helal ve Etik Araştırmalar Dergisi, 4 (2), 11-42.

(28) Convention on Human Rights and Biomedicine (Oviedo Convention), 4 Nisan 1997, Council of Europe